CD40激动性抗体LVGN7409在中国和美国I期临床试验完成，已获得突破性的初步安全及有效性数据，正与美国百时美施贵宝合作开展一项开放标签多中心随机的临床II期试验，旨在评估LVGN7409 联合欧狄沃®或多西他赛对晚期/转移性非小细胞肺（NSCLC）的疗效和安全性。

在许多情况下，患者希望在整个治疗过程中体内药物的含量保持稳定。但问题是它扩散出去需要多长的时间。

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一级释放指的是当前药物封装方法中存在的剂量不均匀的问题另一方面，虽然总体而言短端粒综合征的发病率较低，但有研究表明，肺纤维化患者中有较高比例的人表现为短端粒。Armanios解释说：而且这些癌症类型并不是在类似早衰综合征患者身上通常会发生的那些种类。图3 短端粒小鼠无法控制植入的肿瘤（图源：[1]）此外，在这项研究中，鳞状细胞癌风险几乎都发生在男性身上。这些发现将帮助医生针对端粒较短的高危人群进行癌症筛查，并避免让他们过多接触那些会增加感染风险的免疫抑制药物。

14人患有16种实体肿瘤，其中14种为鳞状细胞癌，发病部位包括口腔、肛门和皮肤，半数的肿瘤在早期被诊断出并通过手术进行了切除。与之相似的是，其他单基因T细胞免疫缺陷也更容易在男性中表现得更为严重，进入老年后，男性也会比同龄女性具有更严重的T细胞功能障碍。3、中国临床or美国临床？这不是一道选择题各公司宣称的临床阶段似乎眼花缭乱，IIa、IIb、II/III。

由此可见，CDE对于URAT1的临床要求在提高：进III期前的阳性对照试验似乎成了必要条件，III期的对照组也只可能是非布司他。90%的高尿酸血症都是由肾脏尿酸排出缺陷造成的，适用URAT1抑制剂（促尿酸排泄）。原因在于不同的临床试验，临床结果差异巨大。URAT1抑制剂通过抑制肾小管尿酸重吸收来促进尿酸排泄，其代表药物为上世纪70年代上市的苯溴马隆和丙磺舒。

比如益方、新元素、Arthrosi似乎都把目光投向了美国市场，启动国际多中心。XNW3009公布的II期临床数据显示，0.5mg剂量组每次给药即可实现血清尿酸浓度≤360umol/L的受试者比例超过72%，而苯溴马隆50mg对照组血清尿酸浓度≤360umol/L的受试者比例为51.9%。

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为什么说市场空间大？我们只看几个数字：2021年，全球高尿酸血症10.5亿人。笔者简单粗暴的认为，阳性对照才是硬道理。2022年进入中国的III期，要求做非布司他优效。几乎可以肯定的是，除了Dortinard和XNW3009，其他人都需要重新做II期。

2015年在美国上市的雷西纳德则因急性肾衰竭风险升高而被FDA黑框警告，2019年在美国停止销售，至今未在中国上市。而验证改构是否成功的标准很简单：代谢产物中是否含有对苯醌或类似物。在中国进III期，谈何容易。以苯溴马隆50mg为例，在SHR4640、Dortinurad、XNW3009三个对照试验中，苯溴马隆的达标率分别为61.5%、83.6%和51.9%。

尿酸盐重吸收转运蛋白包括尿酸盐转运体 1（URAT1）等。再看Dortinard，在日本III期临床，分别做了苯溴马隆和非布司他的非劣，成功上市。

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各显神通，争做Best in Class。苯溴马隆因其肝毒性被诟病多年。

国际多中心玩家只能自求多福。由此可见，雷西纳德药效和安全性都存在问题，对后来研发者提出更高要求。简而言之，一线药各有各的疗效和安全性问题，巨大的中国高尿酸血症/痛风人群亟需兼具疗效和安全性的痛风药出现。有中国临床，有美国临床，有国际多中心。然后，对醌可能在半胱氨酸残基处加合细胞蛋白，导致肝毒性。为什么是URAT1？尿酸在人体内的代谢水平与肾脏尿酸盐重吸收转运蛋白有关。

为什么火，无非是市场空间大，临床需求未满足，同时竞争也很激烈。苯溴马隆在欧美因其有引起爆发性肝坏死的案例而被停用或作为二线药物使用，但在中国仍然是处方量最大的痛风药。

美国慢性病用药临床难度极大，临床样本量大，安全性条件苛刻，更何况，URAT1抑制剂根本就不在美国临床一线用药里。黄嘌呤氧化酶抑制剂通过抑制黄嘌呤氧化酶来减少尿酸的产生，但该机制相应人群（尤其是亚洲患者）不高。

在中国宣布进入II期的主要管线如下表：1、苯溴马隆系列or雷西纳德系列，URAT1的主战场如上表所示，目前进度较快的在研管线的母核结构均基于雷西纳德或苯溴马隆。为什么说还有巨大的未满足临床需求？我们看看目前的一线用药：根据中国内分泌代谢杂志2019年发布的《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》，目前对于复发性急性/慢性痛风的一线治疗药物为黄嘌呤氧化酶抑制剂和URAT1抑制剂。

笔者不做评述，但历史经验告诉我们，苯溴马隆和雷西纳德在美国的经历有多惨，这几家美国临床的路就有多难走。我们来捋一捋CDE的尺度变化：2019年，恒瑞获准进入III期临床，对照别嘌醇（II期对照苯溴马隆），起初样本量是288例，2021年样本量改为708例，历经三年还未公布结果，而在2022年11月重新启动了联合非布司他的II期，一路坎坷。总而言之，创新药前路艰险，国内的URAT1领跑者走到今天实属不易，但革命尚未成功，同志仍需努力。从一级市场火到二级市场，都在关注高尿酸血症、痛风、URAT1抑制剂。

URAT1的地位可想而知，即便苯溴马隆、雷西纳德身世坎坷，后来者都清一色的选择URAT1作为研发方向。URAT1 位于近曲小管的管腔膜上，负责将尿酸盐从小管液（尿液）中重吸收到近曲小管细胞

文献报道，苯溴马隆的肝毒性由其被代谢为能与蛋白质加成的苯醌类似物导致。总而言之，创新药前路艰险，国内的URAT1领跑者走到今天实属不易，但革命尚未成功，同志仍需努力。

苯溴马隆在欧美因其有引起爆发性肝坏死的案例而被停用或作为二线药物使用，但在中国仍然是处方量最大的痛风药。苯溴马隆生物激活的合理情况可能涉及CYP2C9介导的苯并呋喃环相邻碳上的芳基氧化，产生对苯二酚，然后对苯二酚可以进一步氧化为反应性对醌中间体。

苯溴马隆结构式雷西纳德的研发上市历程似乎更加坎坷。10%的高尿酸血症是因尿酸的过度生成而导致，适用黄嘌呤氧化酶抑制剂。笔者不做评述，但历史经验告诉我们，苯溴马隆和雷西纳德在美国的经历有多惨，这几家美国临床的路就有多难走。原因在于不同的临床试验，临床结果差异巨大。

Dortinard公布的治疗有或无痛风的高尿酸血症患者的安全性和非劣效性研究，给药方案见下图，Dotinurad 2 mg血尿酸达标率为86.2%，苯溴马隆50 mg为83.6%。由此可见，雷西纳德药效和安全性都存在问题，对后来研发者提出更高要求。

国际多中心玩家只能自求多福。XNW3009在Dortinard之后进入IIb/III期，对照非布司他（II期对照苯溴马隆）。

URAT1 位于近曲小管的管腔膜上，负责将尿酸盐从小管液（尿液）中重吸收到近曲小管细胞。URAT1抑制剂通过抑制肾小管尿酸重吸收来促进尿酸排泄，其代表药物为上世纪70年代上市的苯溴马隆和丙磺舒。